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       辛伐他汀 >> 辛伐他汀片
       

      【藥品名稱】
      通用名:辛伐他汀片
      英文名:Simvastatin Tablets
      漢語拼音:Xinfatating Pian
      本品主要成分為辛伐他汀,其化學名稱為:2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6R,
      8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮}酯。

      分子式:C25H38O5
      分子量:418.57
      【性狀】本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
      【藥理毒理】
      藥理作用:
      辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成,主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導LDL受體的生成而降低LDL,從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B(Apo B)也明顯下降。因為每個LDL微粒含有一分子ApoB,而在主要以LDL-C升高(不伴隨VLDL升高)患者別的脂蛋白中發現了很少的ApoB,提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇,而且可降低循環LDL微粒的濃度。另外,辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。辛伐他汀對脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。
      毒理研究:
      遺傳毒性:微生物致突變實驗(Ames),體外大鼠肝細胞堿洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗,均未發現致突變作用。
      生殖毒性:辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg,未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。然而,在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中,發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量80mg/天的AUC計,為人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發育的完整周期,包括附睪發育成熟)的生育力實驗中,未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(這一劑量以體表面積計,比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10mg/kg/天(以AUC計約為人暴露劑量80mg/天的2倍),可見發生與藥物相關的睪丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發現的臨床意義。
      致癌性:小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天,時間為72周的致癌性實驗表明,平均血藥濃度分別高于人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍(以AUC作為總抑制活性)。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組,肝癌發生率顯著升高,雄性組最高發生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比,副淚腺(嚙齒類動物眼睛的腺體)腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中,未見其致癌性作用(通過AUC計算,平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍)。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續兩年,雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高,通過AUC計算,其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續兩年,劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究,發現肝細胞腺瘤和癌(在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組)。在雄性和雌性的兩個劑量組中,甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度(AUC)相當于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。
      【藥代動力學】
      男性成人口服14C標記的辛伐他汀后,血漿總發射活性(辛伐他汀和14C-代謝物)達峰濃度時間為4小時,以后迅速降低,在給藥后12小時降至峰值的10%。在兩種動物進行了辛伐他汀口服給藥試驗,其口服給藥的絕對生物利用度約為85%。辛伐他汀經口服后對肝臟有高度的選擇性,其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織,肝臟是辛伐他汀的主要作用部位,大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取,進入體循環的辛伐他汀低于服藥劑量的5%,而其中95%與血漿蛋白結合。本品主要經膽汁排泄。
      【適應癥】
      高膽固醇血癥
      對于原發性高膽固醇血癥患者,當飲食控制及其他非藥物治療不理想時,可予辛伐他汀治療,辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯,而且可升高高密度脂蛋白膽固醇,從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
      在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者,辛伐他汀可降低膽固醇水平。
      冠心病
      對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者,辛伐他汀適用于:
      ───降低死亡的危險性;
      ───降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性;
      ───降低因冠脈事件需要進行心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的幾率;
      ───延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程,包括減少新病灶及全堵塞的形成。
      【用法用量】
      病人在接受辛伐他汀治療以前應接受標準降膽固醇飲食并在治療過程中繼續維持。
      1. 高膽固醇血癥:
      一般起始劑量為每天10mg,晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者,起始劑量為每天5 mg。若需調整劑量,應間隔四周以上,最大劑量為每天40mg,晚間頓服。
      應定期監測膽固醇水平,如果膽固醇水平明顯低于目標范圍,應考慮減少辛伐他汀的劑量。
      2. 冠心。
      冠心病患者可以20mg/日為起始劑量,如需調整劑量,應間隔四周以上,最大劑量為每天40mg,晚間頓服。
      3. 合并用藥:
      辛伐他汀單獨應用或與膽酸螯合劑協同應用時均有效。一般情況下應避免與貝特類或煙酸類藥物同時應用。同時服用免疫抑制劑(如環孢菌素)的患者,辛伐他汀的起始劑量應為5mg/天,且不超過10mg/天。
      4. 腎功能不全的病人:
      由于辛伐他汀主要經膽汗排泄,經腎臟排泄的量很少,故中度腎功能不全病人不必調整劑量。嚴重腎功能不全(肌酐清除率<30ml/分)的患者應慎用本品,此類病人的起始劑量應為5mg/天,當劑量超過10mg/天時,應嚴密監測。
      【不良反應】
      辛伐他汀一般耐受性良好,大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。
      在臨床對照研究中,與藥物有關的發生率≥1%的不良反應有腹痛、便秘、胃腸脹氣,發生率在0.5%-0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。
      肌病的報道很罕見。
      在臨床觀察、上市后的應用中報道過下列不良反應:惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生。
      包括下列一項或多項癥狀的明顯的過敏反應綜合癥罕有報道:血管神經性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、ESR升高、關節炎、關節痛、蕁麻疹、光敏感、發燒、潮紅、呼吸困難以及不適。
      實驗室檢查發現:血清轉氨酶顯著和持續升高的情況罕有報道。曾報道有堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報道。
      【禁忌】
      以下情況禁用:
      ───對本品任何成分過敏者。
      ───活動性肝病或無法解釋的血清轉氨酶持續升高者。
      ───懷孕及哺乳期婦女。
      ───禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
      【注意事項】
      1.肌肉作用
      HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會引起肌病,表現為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有繼發性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報道。北歐辛伐他汀生存研究中,在中位數5.4年期間,1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現1例肌病,而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒有出現肌病。在兩項為期6個月的臨床對照研究中,436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現1例肌病,而699名服用辛伐他汀80mg的患者出現5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會增加肌病的危險,上述研究設計排除了其中的部分藥物。
      藥物相互作用引起的肌病
      HMG-CoA還原酶抑制劑與單獨用藥即可引起肌病的藥物合并使用時,會增加肌病的發生率和嚴重程度,這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類,以及降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸)。
      此外,血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性的增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其它HMG-COA還原酶抑制劑由細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平,因而可能增加肌病的危險。這些藥物包括環孢菌素、抗真菌唑類伊曲康唑和酮康唑、大環內酯類抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁藥奈法唑酮。
      降低肌病的危險性:

      一般措施:
      ?應在開始辛伐他汀治療時,將肌病的危險告知患者并囑咐他們及時報告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無力;颊叩腃K水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明是肌病。如果診斷或懷疑為肌病,應終止辛伐他汀治療。對于大多數病例,及時終止治療后,肌肉癥狀和CK增高都會恢復。
      很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史,這通常是長期糖尿病的繼發病。對這樣的患者,增加劑量時應慎重。同時,由于不能確知短期中斷治療的不良繼發癥,在較大的外科手術前數天以及發生較嚴重的急性內科或外科疾病時,應停止辛伐他汀治療。

      減少由藥物相互作用(見上述)引起肌病危險的措施
      在打算用辛伐他汀與其它任何有相互作用的藥物做聯合治療時應權衡利弊,并且應仔細監測患者的肌肉疼痛、觸痛或無力的體征和癥狀,尤其是在治療的最初幾個月以及增加劑量期間。在這種情況下,可考慮定期檢查CK,但這樣并不能確?梢灶A防肌病。
      應避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯合用藥,除非脂質水平改變的益處很可能超過這種聯合用藥所增加的危險性。在小規模、短期并謹慎監測的臨床研究中,小劑量的辛伐他汀與貝特類或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會使低密度脂蛋白膽固醇降低更多,但可以進一步降低甘油三酯,以及升高高密度脂蛋白膽固醇。臨床實踐表明:辛伐他汀與煙酸合用發生肌病的危險性低于貝特類合用者。
      由于較大劑量時發生肌病的危險性會明顯增加,對同時服用環孢菌素、貝特類或煙酸的患者,辛伐他汀的劑量一般不得超過10mg/天(請參閱用法用量,協同治療)。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用。由于目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產生不良影響的報道,所以當必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素等進行短期治療時,可暫時停用辛伐他汀。應避免辛伐他汀與標明有潛在的CYP3A4抑制作用的其它藥物合用,除非合并治療的益處超過所增加的危險性。
      2.肝臟作用
      臨床研究中,少數接受辛伐他汀治療的成年患者出現持續的血清轉氨酶顯著升高(高于正常值上限的3倍)。這些患者間斷或終止用藥后,轉氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。這種轉氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征,沒有過敏的表現。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。
      建議所有患者在治療開始前及開始后的第一年和劑量調高后的一年內定期(如半年一次)進行肝功能檢查。對血清轉氨酶升高的患者,應及時復查肝功能,并增加檢查頻率。如果轉氨酶水平表現為上升趨勢,尤其是上升到正常上限的3倍并持續不降時,應停藥。
      對飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者,應慎用該藥。辛伐他汀禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的轉氨酶升高的患者。
      與其它降脂藥一樣,辛伐他汀治療后有血清轉氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現,但往往是一過性,不伴有任何癥狀,不需要中斷治療。
      3.眼科檢查
      即使在沒有任何藥物治療時,隨著年齡增長晶狀體混濁的發病率也會增加。長期臨床研究資料顯示,辛伐他汀對人的晶狀體無不良影響。
      4.高甘油三酯血癥
      辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三酯的作用,不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況(如Ⅰ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血癥)。
      5.大量飲酒和/或有肝臟病史的患者,應慎用本品。
      【孕婦及哺乳期婦女用藥】
      尚無孕婦應用辛伐他汀的資料。因為動脈粥樣硬化是慢性過程,所以妊娠期停用降脂藥對原發性高膽固醇血癥的長期治療效果影響甚少。膽固醇及其生物合成途徑的其他產物是胎兒發育的必需成份,包括類固醇和細胞膜的合成,因為HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇及其生物合成途徑的其他產物的合成,所以孕婦禁用辛伐他汀。在育齡婦女中,辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕,則應停用辛伐他汀并被告知對胎兒可能造成的損傷。
      目前還不了解辛伐他汀及其代謝產物是否經人乳分泌,因為許多藥物經人乳分泌,且可能引起嚴重不良反應,所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳(請參閱禁忌癥)。
      【兒童用藥】
      兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。
      【老年患者用藥】
      在老年患者(>65歲),應用辛伐他汀的臨床對照研究中,其降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結果相似,不良反應和實驗室檢查異常的發生率也無明顯增多。
      【藥物相互作用】
      吉非貝齊和其它貝特類藥物,降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸):這些藥物與辛伐他汀合用時發生肌病的危險性增加,可能是因為這些藥物單獨使用時均能引起肌病發生(請參閱注意事項,肌肉作用)。尚無證據顯示這些藥物對辛伐他汀的藥代動力學有影響。
      與CYP3A4的相互作用:
      辛伐他汀無CYP3A4抑制活性,因此,推測它不影響其它經CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。然而,辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治療期內,CYP3A4的強抑制劑可能通過增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平而增加肌病發生的危險性。這些強抑制劑包括環孢菌素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮(請參閱注意事項,肌肉作用)。
      葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成分,并能增加經CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規飲用量(每日一杯250ml)所產生的效果很小(通過測量濃度時間曲線下面積,血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加13%),且無臨床意義。然而,如在辛伐他汀治療期內大量飲用(每日超過1升),則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平,應加以避免(請參閱注意事項,肌肉作用)。
      香豆素衍生物:
      在一項健康志愿者和另一項高膽固醇血癥病人參加的臨床研究中,服用辛伐他汀20-40mg/天,能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果:以凝血酶原時間國際標準化比率(INR)計,健康志愿者組從基線的1.7延長到1.8秒,高膽固醇血癥患者組從2.6延長到3.4秒。對于使用香豆素抗凝劑的患者,應在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間,并在治療初期經常測量,以保證凝血酶原時間無明顯變化。一但記錄下穩定的凝血酶原時間,應建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監測凝血酶原時間。如調整辛伐他汀劑量或停藥,應重復以上步驟。對于未服用香豆素抗凝劑的患者,出血或凝血酶原時間變化與服用辛伐他汀無關。
      【藥物過量】
      有少量服藥過量的報道,病人無特殊癥狀,所有病人均康復且無后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。一般采取常規措施來處理服藥過量。
      【規格】10mg
      【貯藏】遮光,密封,陰涼處保存。
      【包裝】鋁塑包裝,10片/板,1板/盒。
      【有效期】24個月
      【批準文號】國藥準字H20066497
      【生產企業】
      企業名稱:涿州東樂制藥有限公司
      地址:河北省涿州市經濟開發區火炬路

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